Quân Bắc triều rút rồi, Trịnh Tùng nắm binh quyền ở Nam triều. Khi đó, nội bộ Nam triều lại lục đục: Năm Nhâm Thân (1572), tướng cũ của Trịnh Kiểm là Lê Cập Đệ mưu giết Trịnh Tùng để giành quyền lại cho vua Lê, âm mưu bị lộ, Lê Cập Đệ bị Trịnh Tùng giết chết. Vua Lê Anh Tông sợ hãi đang đêm đem 4 hoàng tử chạy vào thành Nghệ An.
Trịnh Tùng cho người hạ sát vua Anh Tông, đón hoàng tử thứ năm là Lê Duy Đàm lập làm vua, tức là vua Lê Thế Tông. Tân vương phong Trịnh Tùng làm Đô tướng Tiết chế các xứ thủy bộ chủ dinh kiêm Quản Bình Chương Quân Quốc Trọng Sự. Trịnh Tùng nắm trọn quyền trong triều, ngoài trấn, vua Lê chỉ là bù nhìn. Từ khi Trịnh Tùng nắm trọn binh quyền, lực lượng phía Nam triều mạnh lên nhiều, quân Trịnh bắt đầu lại mở các cuộc tấn công ra Bắc.
Suốt thời Trịnh Kiểm cầm quyền, quân Lê và quân Mạc đánh nhau khi được khi thua, hai bên giằng co mấy chục năm bất phân thắng bại. Năm 1580, phụ chính nhà Mạc là Mạc Kính Điển chết, nhà Mạc suy yếu. Trịnh Tùng bắt đầu chiếm ưu thế.
Năm 1591, Trịnh Tùng đem quân bắc tiến áp sát thành Thăng Long. Đầu năm 1592, Mạc Mậu Hợp chạy sang Gia Lâm, thống suất thủy quân để làm thanh thế trên sông Nhị Hà cho các tướng giữ thành Thăng Long. Trịnh Tùng thúc quân tổng tiến công. Các tướng Mạc tan vỡ bỏ chạy. Đại tướng Nguyễn Quyện bị bắt, quân Mạc chết rất nhiều.
Trịnh Tùng rút quân chủ lực về. Mạc Mậu Hợp thu tàn quân án ngữ sông Nhị Hà, lại ham sắc đẹp của vợ tướng Bùi Văn Khuê là Nguyễn Thị Niên nên muốn giết Khuê. Tháng 8 năm 1592, Bùi Văn Khuê biết chuyện bèn đem quân hàng Lê, hợp binh với Trịnh Tùng đại phá quân Mạc.
Tháng 11 năm 1592, Trịnh Tùng lại tiến đánh Thăng Long. Mậu Hợp thua chạy về Kim Thành (Hải Dương). Mậu Hợp lập con là Mạc Toàn lên ngôi, tự mình làm tướng thống suất quân đội. Sau các cuộc chiến tại khu vực các phủ Nam Sách, Hạ Hồng, Kinh Môn trong tháng 11 và 12, Trịnh Tùng đại phá quân Mạc. Mạc Mậu Hợp phải bỏ trốn đến huyện Phượng Nhãn, bị bắt sống sau đó ít ngày và bị hành hình.– Theo Wikipedia
Theo lời truyền vùng Dương Kinh, hành hình xong Mạc Mậu Hợp Trịnh Tùng đưa quân về đào mả nhà Mạc, nhưng Mạc Đăng Thận đã di cốt của nhà Mạc đi rồi Trịnh Tùng nổi giận triệt hạ Dương Kinh đến trăm ngày, chắc có cảnh thịt nát xương tan lửa cháy ngút trời… Xưa tổng Cổ có 6 làng từ cuối là Trai: Cổ Trai, Nhân Trai, Trí Trai, Lễ Trai, Nghĩa Trai, Tín Trai, Trịnh Tùng trả thù về vật chất chưa hả, còn xóa cả tên làng 4 làng Trí Trai, Lễ Trai, Nghĩa Trai, Tín Trai, còn Nhân Trai có liên quan đến họ Trịnh nên nay vẫn còn. Cổ Trai chắc ăn sâu vào lòng dân nên không xóa nổi. Trên đường về Kinh Đô, giữa đêm còn tàn sát cả làng gốm Chu Đậu vì đã giúp nhà Mạc, ghê đến thế là cùng. Sao không chiếm và sử dụng những cung điện ở Dương Kinh, đó là xương máu, tiền thuế của dân tạo nên, lạ thay, có người khen Trịnh Tùng giỏi …khôn như cha giết cả em vợ để kiếm ngôi báu. Có người chê Trịnh Tùng thiển cận? …Phù Lê xong lại buộc Lê làm bù nhìn, có đúng đạo người quân tử không? Sử ghi có đúng vậy không?
Lịch sử Việt đã ghi triều đại sau dùng ngôi báu của triều trước hình như đều có ứng sử kiểu Trịnh Tùng, may mà thời nay không phá Huế, Sài Gòn, có người bảo do thời thế ấy mà, có lẽ cũng không nên phán thế vì phía bên kia nói: tắm máu Sài Gòn, nhưng lịch sử không vậy.
“ Người trong một nước phải thương nhau cùng” Nay Âu châu đang đi đến cộng đồng chung, mà ta sao còn phân biệt lý lịch, những lầm lạc của giai cấp thống trị là nhất thời, Dân tộc mới trường tồn, ứng sử như Trịnh Tùng lịch sử lên án, ấy thiếu là nhân tính. Chúng ta nên suy nghĩ thịt da ai cũng là người.
Ghi lại chút lời dân gian nếu có gì chưa đúng họ Trịnh xin ghi thêm hoặc bớt đi?